【新知】能救人能抗衰:神奇干細胞“未來可期”

在我們日常的生活當中,有很多關于干細胞的現象,還有很多關于干細胞研究的奢侈期待一直在腦海里。第一個例子,干細胞代表了一種生命力,我們說“野火燒不盡、春風吹又生”,指的是植物的根莖埋在地底下,它里面有一些類似于干細胞的細胞。把地面上的東西弄掉之后,根莖又重新再長出來完全一樣的東西。

第二個是“種瓜得瓜種豆得豆”。比如說我們做一些嫁接,把植物的枝條接在另外一個植物上,它就長出來枝條相應的東西。它只是借助于(植物的)根吸取營養,但是后面長出來的東西,所有的性狀跟放進去的枝條上面的細胞是一模一樣的,這也是一種類似于干細胞的特征。比如干細胞可能跟衰老有一定的關系,是不是可以通過一些相應的手段,來延緩我們的衰老?

第三個例子,種族的繁衍。雞是怎么出來的?雞生蛋、蛋生雞,這個話題一直不知道答案。有時我們可能會有一些想法:比如說一只公雞能不能下蛋,公雞能不能有它的孩子,還是一定要公雞和母雞在一起,才能生出孩子來。再比如已經滅絕的物種,是否能讓它們重新回來。或者一些動物死后,是不是可以使其死而復生,再有一個長的和它一模一樣動物。這都是一些非常高、非常奢侈的需求,但是這種需求的的確確地存在著,就擺在我們面前。

在日常生活當中,可以觀察到很多現象,蝸蟲切成幾段,每一段都可以重新再長出來一個一模一樣的。一條蚯蚓、一條螞蟥,把它用刀切割成不同段數以后,每一段都可以長出完整的生物。這說明,在動物的體內,有一些非常獨特的性狀。把它的一部分去掉,還可以重新生長出來,這代表此類動物有非常強的再生能力。

這些都是在日常生活當中觀察到的東西,以及由此引發的一些思考。作為科學家,需要通過不斷地研究對科學進行相應的應用,這是我們努力的方向。

干細胞發展史:什么樣的細胞才是干細胞?

人們對干細胞的認識起源于腫瘤。在實驗室養的動物里面,雄性的129品系小鼠的睪丸里長出一種腫瘤。奇怪的是,這個腫瘤切出來后,里面有頭發、牙齒、肌肉、心臟,什么東西都有,像個胚胎,后來這被稱之為畸胎瘤。那么雄性動物怎么可能生出孩子來?后來研究人員發現,原來在雄性動物的睪丸里面有一種細胞,它能變成一個類似于胚胎的組織。

有了這樣的認識以后,科學家們就慢慢地形成了干細胞的概念。怎么辨別干細胞呢?干細胞有兩個最簡單的特征,一個特征是多,干細胞能夠變得越來越多,而且種類不變。第二個特征是變,干細胞能夠變成其他的各種各樣的細胞類型。符合這兩種特征,就能稱之為干細胞。擁有這樣特征的現象在胚胎發育過程中一直在發生,因為哺乳動物就是從一個細胞變成一個個體,這個過程中的細胞很明顯就是干細胞。那么我們對干細胞缺少的認知是什么?是不是能夠給干細胞一個環境,或者一個條件,把干細胞不變的、穩定維持的性狀保留下來?

科學家經過研究,發現在早期胚胎發育的過程當中,這部分細胞確實可以通過一定條件的優化,在體外維持細胞類型不變的情況下,讓細胞越來越多,得到的干細胞也就越來越多。

科學家最早從腫瘤里面認識到干細胞。這個如何證明呢?就是從腫瘤里面把一種細胞拿出來之后,再接種到另外一個沒有腫瘤的動物體內去,這個沒有腫瘤的動物就會長出來一個腫瘤。在這個時候就建立起了腫瘤干細胞的概念。但人類對干細胞的認識是一個逐步發展的過程,從19世紀50年代一直到現在,歷經百余年的時間,才慢慢積累下來我們對于干細胞的理解和概念。

腫瘤干細胞的概念建立之后,科學家們就開始從小鼠身體中取出其干細胞進行培養。這一過程是從1981年開始的。在發育的早期,也就是胚胎期剛開始的幾天,胚胎僅是一小團細胞的時候,將細胞取出培養。就這樣,科學家建立了小鼠胚胎干細胞。1981年建立了小鼠胚胎干細胞后,到了1998年,中間整整經過了17年時間,才建立了第一例人的胚胎干細胞。總體上來看,培養、方法都有一定的差別,但是整個實驗的思路都是一樣的。所以對于科學家們來說,有時候要做成一個事情是非常復雜的,是很困難的,有時候要經歷很多的挫折。

如何建立人類自身干細胞?

人的胚胎干細胞建成之后,也就引出了研究的另外一個需求,那就是如何建立我們自身的干細胞,類似于胚胎干細胞的細胞?最經典的實驗,是模擬克隆羊——多利羊的實驗技術,稱之為體細胞核移植。所有的遺傳信息都位于DNA上面。取一個卵子來,把這個卵子核里面的DNA取走,再把另外一個人的DNA放進來。放進來之后,就有了一個人的本質。DNA上面有各種各樣的序列,有了卵子里面的環境,類似于一個土壤。所以一個種子和土壤結合之后,它長出來一個個體。這個個體所有的遺傳信息,99.99%跟我們要求的一模一樣。這時我們能由此獲得想要的自身的干細胞,尤其是類似于胚胎干細胞的細胞。這是第一種方法,2013年的時候由美國的科學家所建立。

第二種方法,是由日本的科學家建立的,和前面的方法不太一樣。美國的科學家所建立的方法是先有一個“土壤”,這個土壤里有水、有電解質、有各種各樣的營養成分,到底是什么我們不知道(直接用卵子環境)。但是科學家研究發現,這其中最主要的東西是幾個關鍵的蛋白質。所以日本科學家就把這幾個關鍵的蛋白質放到細胞里面去,這是一個創造土壤環境的過程,比如我要獲得我自己的細胞,我首先在皮膚上取一小塊、拔一根頭發,把這個細胞培養出來,或者從尿液里面收集脫落的細胞進行培養。然后將這幾個蛋白質通過各種各樣的手段放到細胞里面去。這幾個蛋白質的功能是非常強大的,放進去之后會使我們的細胞慢慢轉變成了類似于早期胚胎的胚胎干細胞,我們稱之為誘導多能干細胞。

在干細胞的發展歷史上還有另外一種類型的干細胞,前文提到過的干細胞類似于早期胚胎的細胞,可變性很強,類似于一個還在幼兒園的小孩,他可以經過小學、初中、高中直至最后大學的高等教育,將來可以從事各種各樣的職業,這個可能性是無窮的。另外一部分細胞,被稱之為成體干細胞。

比如頭發毛囊里面,有一種毛囊的干細胞,移植以后,它只能長出毛囊出來;在肺里面也有干細胞,但是只能長出與肺相關的細胞類型;在大腦里有神經干細胞,它只能變成神經系統的細胞類型;骨髓里面有血液的造血干細胞。這其中最主要的、最為人熟知的應用,就是造血干細胞的移植治療白血病。成體干細胞類就像是一位已經選了一個大學,選了一個專業的學生,經過培養、生長以后,只能變成一種或者幾種細胞類型。

干細胞的應用:不僅僅能疾病模擬

前文已經向大家介紹,人類對干細胞認識的起源是來自于腫瘤,來自于畸胎瘤的發現。那么干細胞有哪些應用的可能性?哪些已經在進行相應的應用?

所有關于干細胞的概念和研究,對于腫瘤研究領域來講都有很大的應用前景。腫瘤是非常雜合的群體,里面有各種各樣的細胞。但是擒賊先擒王,腫瘤里面的王就是腫瘤干細胞,只要把腫瘤里的腫瘤干細胞清除掉,腫瘤就會變得更好治療,它就不太容易擴散、轉移,生長也會受限。如果我們把腫瘤里面的腫瘤干細胞拿出來,放到另一個體體內之后,它就能重新長出一個完整的腫瘤來。這就是腫瘤干細胞目前大概的研究現狀,主要是怎么認識它,它有什么樣的特征。而怎么攻擊腫瘤干細胞,這是目前研究的重點。

第二個干細胞的應用,要回歸到細胞的本質。人類機體里的細胞千差萬別,肌肉、腦子里的神經的細胞、血液的細胞、皮膚上的細胞、各種各樣的內臟細胞,它們都不一樣,執行的功能也不一樣。我們以前認為不同細胞之間的差別非常大。但通過近幾年的干細胞研究發展,科學家們已經意識到:細胞與細胞之間的差別沒有想象中那么大。打一個最簡單的比方,在同一個會場內參會的人群,都是不一樣,有的人很年輕,有的是則爸爸、媽媽、爺爺、奶奶,每個人還都從事著不同的職業。從人類自己的角度來看,每個人都是不一樣的,有很大的差別。但是如果讓一個外星人站在我們面前做判斷,他會覺得我們每個人長的都差不多。人和人之間差別并沒有那么大,大家主要的生理功能基本上都存在,唯一可能影響人整個行為的是人在思想當中形成的一些習慣,一些文化,做事情的態度,對世界的認識,性格特征,都是這些比較簡單的東西。但正是這些簡單的東西,決定了人與人之間的差別。對于細胞和細胞也是同樣的道理和路徑,如果我們能夠找到一種細胞類型特征的特有本質,把這種特有的本質放到另外一個細胞里,就能使后來的這個細胞變成前面這種類型的細胞。

第三個應用方面,就是進行疾病模擬。科學家們所有的研究都是基于實驗研究的證據,為了找證據,就需要進行各種各樣的實驗。科學家在不同的研究中可以根據具體情況,通過線蟲、很小的蒼蠅——也就是果蠅,通過蛙、魚、小鼠、大鼠以及現在做的最好的動物模型——靈長類獼猴進行各種各樣的研究。在DMD疾病的例子里,科學家為了證明它的有效性,是通過讓自己找來的一只狗患病,然后把病毒打進這只狗的體內治療這種疾病。

但是這種研究對于人類來講會有很大的差別。因為人有各種各樣的心理狀態,我們要評價各種各樣的指標。但對于一個動物來講,由于人類無法與它們言語相通,所以只能通過動物們在實驗中行為上的表現,來判斷它的心理,這個過程會顯得尤為困難。比如說,如果我們把一只小鼠放到水里去,讓它看不見外面的天空,然后放一個臺子到水里面。它找這個臺子找的非常快,就能說明這個小鼠很聰明。但是對于一個人來講,能夠最快速找某個大樓、找到某個座位,并不能說明這個人就是最聰明的。所以在整體的科學研究系統里,有的時候需要干細胞的幫助,比如說一個病人,帶有一定的基因突變。研究人員可以把病人的細胞取出來,然后變成干細胞,再變成生病的細胞類型,然后將對應的藥物加在細胞里面,看它能不能使細胞變得更好。可以說,疾病模擬的研究幫助我們把整個研究體系從動物源性往人源性進行了過渡。

干細胞研究的第四個方面是轉基因動物。有些大家很好奇的問題在這個方面可以得到解答,例如是不是能夠使一個雄性的動物也有它的后代?是不是可以通過這種方法來構建各種各樣轉基因的動物?答案都是可行的。由于動物有了自己的干細胞,干細胞在體外維持的過程當中變得很穩定,之后就能有充足的時間對干細胞的基因進行各種各樣的剪接、加工。加工后,非常關鍵的一步就是把在實驗室中培養的體外細胞,重新放回到早期的胚胎里面去。這類似于一種嫁接的概念——那邊有土壤,把細胞放回去之后,細胞就順著原來的胚胎發育路徑生長。

放回去的細胞在那樣的環境里面會變成其他各種各樣的細胞類型,少數情況下這個細胞還可以回到它的生殖細胞里面去,比如卵子、精子,這個時候這兩種細胞就可以把轉基因傳給它的后代。因此這是一個構建轉基因動物的非常重要的工具。近幾年,基于基因編輯的全新工具,使這個過程變得更簡單了,只需要在受精卵里面進行操作,不需要靠胚胎干細胞。但是在有些條件之下依舊要通過上述方法,繼續獲得轉基因的動物,進行科學的研究。

干細胞應用還有另外一個方面,也是很多人相對來說最感興趣的,就是關于細胞組織再生方面的應用。在這個領域里,現有研究目前已經非常多了,尤其是有關實驗室方面的研究。到現在為止,科學家幾乎能夠將干細胞變成我們所認識到的所有的細胞類型。干細胞可以變成腦子里的各種各樣的細胞,可以變成肌肉細胞、造血細胞,變成一塊骨頭、一塊軟骨、一個肝臟。這有無限的想象空間,關鍵的問題在于利用干細胞轉變成了人們想要的細胞類型去治療疾病,這中間的科學邏輯一定要非常完整。

換言之,就是這種疾病一定要跟細胞有關系。還有就是它是否需要一定組織結構的支撐,是否需要通過其他東西的輔助才能共同把這個器官或者組織或者細胞進行修復。舉一個最簡單的例子,比如說脊髓肌肉萎縮癥,它與我們脊髓里控制運動的神經元有關,科學家目前可以把干細胞變成運動神經元,運動神經元可以主動結合到肌肉表面上,調控神經元的時候,肌肉就可以收縮了。

干細胞應用的第六方面是關于物種的進化與發育方面的。關于人類早期的發育過程,在這個領域里涉及的非常少,研究的大都是研究動物,再把在動物身上得到的結論推演到我們人類。目前來說可以基于干細胞的相關理論,通過它在體外逐步變成人們所想要的細胞類型,幫助人們理解人在母親肚子里發育的過程當中,細胞如何逐步發生轉變的。

干細胞帶給我們的思考有哪些?

通過對干細胞的研究,帶給我們一定的思考。

首先第一個方面就是中西的思維差別,中西的思維是截然不同的。中的思維,是從一個更宏觀、更整體的角度,有時候不需要追根究底為什么,或者根本不知道為什么,或者是什么,但是我知道它有效。西的思維則是一定要知道是什么、為什么、能干什么,然后再做應用。這兩種思維方式,有時候需要根據實際情況進行一定的結合。比如前面講到的核移植,預先并不知道卵子里面是什么,它就相當于一個雞蛋,里面各種各樣的成分都有。研究人員把東西放進去有效就行,因為我們知道是這么一個非常復雜的土壤,孕育了這樣一個生命,但是我們不知道它具體是什么樣的一個過程和機制。西的思維是,一定要找到具體的東西。這兩個各有優缺點,“中”的思維有時候更全面,效果可能變得更好、更直接。“西”的思維有機理,讓我們明白整個道理,效率可能變得更強,但是有時候考慮的問題可能就會很片面,會比較局限。這是帶給我們的第一個思考,具體到我們國家的生物醫學研究來說,有時候需要我們想的更長遠一點,步子邁的更快一點,要大膽設立一些規范的、在整個調控下面的、整個監管下的大量臨床研究,幫助我們總結規律,盡快把研究成果惠及到病人。

第二個思考,那就是干細胞研究也是一個大科學工程,類似于我們的兩彈一星,高鐵,大飛機計劃,是需要很多人一起,在一定的頂層設計下面才能完成的,是一個宏觀的問題導向。在這個宏觀問題的導向下面,要充分激活每一個科學家研究的活力,才可能把干細胞研究的事業逐步做起來,逐步應用到臨床上面去,進而開發出我們國家有自己知識產權的干細胞產品。

干細胞帶給我們思考的第三個方面是需要更強的協同與創新。舉個簡單例子,相當于籠子和鳥的關系,有時候如果沒有籠子,鳥到處飛,不能夠產生一定的效果。但是如果只有籠子,鳥會沒有活力。如果沒有籠子的限制,可能就沒有一定的頂層設計。所以在我們做研究的過程當中,一般有兩種研究。一種就是自上而下的研究,就是這個問題很清楚明確,要把這個事情做成,往往由技術的發展而推動。

第二種研究是自下而上的研究,換言之,我不知道我的研究有什么用,這只是我的一種興趣和愛好,通過自下而上的研究激發科研的熱情,發揮了無限想象的空間,在無限的空間里面,可能就有其中一種會非常有用,取得新的科研進展。所以更多地在研究方面、科學方面,需要這兩部分的緊密結合。

帶給我們思考的第四個方面,是關于干細胞研究中很多的文化與倫理問題。很多時候科學家只是從興趣、愛好、整個社會的需求、公眾的需求出發,進行科學研究。但在這里面需要進行一些文化的建設,就需要對倫理方面進行一定的思考。比如說前面講到干細胞與衰老的事情,人是不是真的活的時間越長越好,整個社會的老齡化怎么辦。干細胞在建立的過程當中,有時候需要把胚胎進行破壞,把胚胎里面的細胞拿出來。從生物學的角度來講,當一個精子和卵子結合以后,這個生命就誕生了。在建立胚胎干細胞的過程當中,可能就會殺死胚胎。所以這里面有很多諸如此類的倫理問題需要更深地思考與討論。

干細胞研究從上世紀50年代開始一直發展到今天,這里所講的漸行漸近,指的是它似乎離我們的應用變得越來越近,所以我們需要有一定的緊迫感,這樣才能有更多的國際話語權。

第二點,干細胞是頂天立地的,頂天立地指的是它有一些科學內涵,同時也有很多方面應用的前景。在這兩方面,我們都需要兼顧,需要通過自下而上的研究和自上而下的研究互相結合。

第三點,協同的創新,我們需要一種機制、體制,把很多人凝聚在一起,不只是科學問題。這需要一些政策的制定,需要第三方的監管,需要社會市場產業的介入。只有把這些所有東西捏合起來,包括文化、法律、倫理互相捏合在一起,才能共同支撐這樣的事業和這樣的產業。

最后一點是文化的護航,科學家做科學研究的時候,一定不是利益驅動的,而是事業驅動的。通過很多的文化方面的建設,文化方面的思考,有了文化的底蘊以后,此類研究才更容易走在正確的軌道上。【責任編輯/周末】

(作者同濟大學特聘教授、博導。國家重大科學研究計劃(2012年)和國家重點研發計劃(2018年)首席科學家。上海市神經再生高校重點實驗室負責人。本文根據墨子沙龍演講內容整理而來,有刪減)

來源:墨子沙龍

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